Il 28 giugno 2024, l'Agenzia Europea dei Medicinali (Ema) ha emesso una raccomandazione alla Commissione Europea per revocare l'autorizzazione alla commercializzazione di Ocaliva® (acido obeticolico) in Europa.

A seguito di questa decisione, l'Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) insieme alle Associazione Pazienti EPAC e AMAF hanno inviato un messaggio ai pazienti affetti da colangite biliare primitiva (CBP) e ai medici che li hanno in cura per rassicurarli sulla sicurezza della terapia con Ocaliva®, sull’effettivo stato dell’arte dei dati di efficacia di questo trattamento nonché sulle prospettive future per i pazienti affetti da questa patologia.

Perché l'EMA ha preso questa decisione? “Questa raccomandazione – spiegano in una nota congiunta la Prof. Vincenza Calvaruso, Segretario AISF- ETS, Ivan Gardini, Presidente EpaC-ETS e Davide Salvioni, Presidente AMAF APS-ETS – si è basata sui risultati dello studio clinico 747-302 (Cobalt), in cui Ocaliva® non ha dimostrato benefici nella prevenzione della scompenso, della morte o del trapianto. L'EMA ha quindi concluso che i benefici del trattamento con Ocaliva® non superano i rischi associati. Tuttavia, i risultati di questo studio sono stati inficiati da una alta percentuale di pazienti (principalmente nel gruppo placebo) che ha deciso di abbandonare lo studio e iniziare un trattamento di seconda linea in aperto con fibrati od Ocaliva®. Pertanto, i risultati dello studio non possono essere interpretati correttamente”.

L’esito di questo trial, proseguono, ha richiamato l’attenzione degli esperti italiani su un tema più generale relativo ai risultati ottenibili dai trial confermativi nell’ambito delle malattie rare. La lenta progressione della malattia, rende difficile, se non impossibile, valutare la risposta di possibili nuovi farmaci valutando la reale riduzione della mortalità, come per altre patologie epatiche ed extraepatiche; pertanto, marcatori biochimici, come gli esami ematici epatospecifici, rappresentano dei parametri utili ed ampiamente validati per valutare la progressione della malattia e quindi l’efficacia delle terapie. Valori elevati indicano sofferenza epatica e ad oggi lo sviluppo di questo ed altri possibili farmaci per la CBP si basa sulla dimostrazione di significativa riduzione dei marcatori biochimici del fegato, considerati buoni surrogati della reale capacità dei farmaci di ridurre e bloccare la progressione della malattia. Tuttavia il miglioramento dei dati biochimici non è sufficiente perché l’EMA confermi l’autorizzazione alla commercializzazione di un farmaco.

“Riteniamo, quindi – hanno aggiunto – che per queste categorie andrebbero disegnati diversi protocolli di studi e andrebbero tenuti in considerazione i dati di real-world-evidence, disponibili”.

Ci sono rischi per il trattamento con Ocaliva® nei pazienti con CBP? “Studi di real life provenienti da coorti spagnole e italiane – proseguono – hanno dimostrato una diminuzione della probabilità di sviluppare eventi epatici nei pazienti che rispondono all'acido obeticolico (Gómez et al. AP&T 2024 e De Vincentis et al. EASL 2024). È stato inoltre osservato che i principali fattori associati ad un aumentato rischio di sviluppare eventi epatici durante il trattamento con OCA sono: la presenza di ipertensione portale clinicamente significativa e bilirubina superiore a 1,4 mg/dL (De Vincentis et al. Liver Int 2022 e Ampuero et al. Hepatology 2024). Pertanto, il trattamento con OCA è sicuro nei pazienti compensati senza evidenza di ipertensione portale clinicamente significativa o storia di scompenso epatico e con funzione epatica normale.

Cosa fare con i pazienti che sono attualmente in trattamento con Ocaliva®? La raccomandazione dell'EMA deve essere ratificata dalla Commissione Europea e fino ad allora, l'AISF suggerisce di mantenere il trattamento con OCA, adottando le seguenti azioni:

• Informare e rassicurare i pazienti sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco nella pratica reale.
• Verificare nuovamente che i pazienti in trattamento non presentino fattori di rischio per complicazioni legate al trattamento (presenza di ipertensione portale clinicamente significativa e bilirubina superiore a 1,4 mg/dL).
• Mantenere il trattamento fino a quando non verrà presa una decisione finale da parte della Commissione Europea.

Cosa succederà se la Commissione Europea ratifica la decisione dell'EMA? L'EMA lascia aperta la possibilità che la casa farmaceutica possa mantenere il trattamento attraverso programmi di uso compassionevole per i pazienti che necessitano di continuare il trattamento con Ocaliva®. In ogni caso, al momento dobbiamo aspettare la decisione finale della Commissione Europea.

Ci sono alternative terapeutiche per il trattamento di seconda linea della CBP? Studi recenti dimostrano che i fibrati, in particolare il bezafibrato, possono essere benefici per i pazienti che non rispondono sufficientemente alla terapia con UDCA. Da anni sono farmaci indicati per il trattamento delle dislipidemia. Il bezafibrato può migliorare il decorso della malattia e ridurre il prurito, sebbene possa avere effetti collaterali e richieda un monitoraggio adeguato. Tuttavia, i fibrati non sono ad oggi autorizzati per la CBP e pertanto la prescrizione viene tuttora effettuata in Italia fuori indicazione terapeutica.

Nuovi farmaci promettenti, come Elafibranor e Seladelpar, hanno mostrato risultati incoraggianti in recenti studi clinici randomizzati. Va considerato che anche questi studi hanno valutato il miglioramento dei marcatori biochimici come surrogati del miglioramento clinico e dell’impatto sulla progressione della malattia.

Considerazioni finali “Le associazioni AISF, EPAC e AMAF riconoscono le preoccupazioni che questa raccomandazione può sollevare tra i pazienti affetti da CBP e che sono attualmente in trattamento con Ocaliva®. Desideriamo rassicurare i pazienti sulla sicurezza del trattamento finora effettuato, sulle opzioni di trattamento e sull'importanza di consultare i propri medici per valutare le migliori alternative terapeutiche. AISF, EPAC e AMAF continueranno a monitorare la situazione e forniranno aggiornamenti non appena saranno disponibili nuove informazioni”.