17 APR - Moderna e Merck hanno annunciato la prima presentazione dei risultati dettagliati dello studio di fase 2b KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 che valuta il vaccino mRna contro il cancro sviluppato da Moderna in combinazione con pembrolizumab, Terapia anti-PD-1 di Merck, in pazienti con melanoma resecato ad alto rischio (stadio III/IV): dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e ha ridotto il rischio di recidiva o morte del 44% (HR=0,56 [IC 95%, 0,309-1,017]; valore p unilaterale = 0,0266) rispetto al solo pembrolizumab.

Questi risultati saranno presentati durante la sessione plenaria annuale e la conferenza stampa dell'American Association for Cancer Research (AACR) 2023. Saranno inoltre presentati i dati di un'analisi di sottogruppo di KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 (Abstract #CT224) che valuta mRNA-4157 (V940) in combinazione con pembrolizumab tra i pazienti sulla base dello stato del carico mutazionale tumorale (TMB).

"Questi risultati forniscono un ulteriore incoraggiamento per il potenziale dell'mRNA come terapia neoantigenica individualizzata per avere un impatto positivo sui pazienti con melanoma resecato ad alto rischio - ha affermato Kyle Holen, Senior Vice President e Head of Development, Therapeutics and Oncology di MD Moderna -. La profonda riduzione osservata del rischio di sopravvivenza libera da recidiva suggerisce che questa combinazione potrebbe essere un nuovo mezzo per prolungare potenzialmente la vita dei pazienti con melanoma ad alto rischio. Non vediamo l'ora di iniziare presto la sperimentazione di fase 3 sul melanoma e di estendere i test al cancro del polmone e oltre".

"I dati di KEYNOTE-942 forniscono prove del potenziale di mRNA-4157 (V940) in combinazione con pembrolizumab per migliorare la sopravvivenza libera da recidiva quando somministrato a pazienti con melanoma resecante ad alto rischio - ha affermato Eliav Barr, vicepresidente senior, responsabile dello sviluppo clinico globale e chief medical officer, Merck Research Laboratories -. Questi dati supportano il potenziale di mRNA-4157 (V940) in combinazione con pembrolizumab per aiutare a combattere il melanoma in anticipo e giustificare l'indagine della combinazione in uno studio di fase 3 più ampio. Non vediamo l'ora di studiare mRNA-4157 (V940) e pembrolizumab in una varietà di altri tumori in fase iniziale".

Sulla base dei dati di KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201, la Food and Drug Administration statunitense e l'Agenzia europea per i medicinali hanno concesso rispettivamente la designazione di terapia innovativa e lo schema PRIME per mRNA-4157 (V940) in combinazione con pembrolizumab per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma ad alto rischio dopo resezione completa. Ulteriori dati da KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 saranno condivisi in un prossimo incontro medico e pubblicati in una pubblicazione peer-reviewed. Le società avevano precedentemente annunciato dati positivi da questo studio nel dicembre 2022.

Ulteriori dati di efficacia e sicurezza da KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201
Nello studio KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201, 107 pazienti hanno ricevuto mRNA-4157 (V940) in associazione con pembrolizumab e 50 pazienti sono stati trattati con pembrolizumab da solo. Recidiva o decesso sono stati riportati nel 22,4% dei pazienti (n=24/107) nel braccio di associazione rispetto al 40% dei pazienti (n=20/50) che hanno ricevuto pembrolizumab da solo con un follow-up mediano di 23 e 24 mesi, rispettivamente. Il tasso di RFS a 12 mesi è stato dell'83,4% (IC 95%, 74,7-89,3) e del 77,1% (IC 95%, 62,5-86,6) rispettivamente nei bracci di combinazione e di controllo. Il tasso di RFS a 18 mesi è stato del 78,6% (IC 95%, 69,0-85,6) e del 62,2% (IC 95%, 46,9-74,3) rispettivamente nei bracci di combinazione e di controllo.

Gli eventi avversi riportati con mRNA-4157 (V940) in KEYNOTE-942 sono stati coerenti con quelli precedentemente osservati in uno studio clinico di fase 1. Il profilo di sicurezza di pembrolizumab è risultato coerente con i risultati di studi precedenti. Il numero di pazienti che hanno riportato eventi avversi di grado ≥ 3 correlati al trattamento è stato simile tra i bracci (25% vs 18%, rispettivamente). Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado attribuiti a mRNA-4157 (V940) o alla combinazione di mRNA-4157 (V940) e pembrolizumab sono stati affaticamento (60,6%), dolore al sito di iniezione (55,8%) e brividi (50,0%).

Analisi dei sottogruppi TMB da KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201
I dati di un'analisi esplorativa di sottogruppi di KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 hanno mostrato che è stato osservato un miglioramento della RFS con mRNA-4157 (V940) in combinazione con pembrolizumab rispetto a pembrolizumab da solo, indipendentemente dallo stato del TMB. Il TMB è stato valutato utilizzando biopsie tumorali analizzate mediante sequenziamento dell'intero esoma (WES) e sequenziamento dell'intero trascrittoma. Secondo il punteggio genomico WES stabilito per pembrolizumab, l'alto TMB è stato definito come ≥10 mut / Mb (175 mut / esoma) valutato utilizzando il test FoundationOne CDx.

Il beneficio RFS di mRNA-4157 (V940) in combinazione con pembrolizumab rispetto al solo pembrolizumab osservato nella popolazione intention-to-treat è stato mantenuto in entrambe le sottopopolazioni di TMB elevato (HR=0,65; IC 95%: 0,284-1,494) e TMB non elevato (HR=0,59; IC 95%: 0,243-1,425). L'associazione tra TMB e l'effetto del trattamento con mRNA-4157 (V940) sarà ulteriormente esplorata nei prossimi studi pianificati.